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基本信息
| 中文名 | G蛋白偶聯(lián)受體 |
| 外文名 | G Protein-Coupled Receptors， GPCRs |
| 定義 | 指一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱 |
| 七個跨膜 | |
| 引自 | 第八版醫(yī)學(xué)生理學(xué) |
簡介
人κ-阿片肽受體與JDTic的復(fù)合物
G蛋白偶聯(lián)受體的下游信號通路有多種。與配體結(jié)合的G蛋白耦聯(lián)受體會發(fā)生構(gòu)象變化，從而表現(xiàn)出鳥苷酸交換因子（GEF）的特性，通過以三磷酸鳥苷（GTP）交換G蛋白上本來結(jié)合著的二磷酸鳥苷（GDP）使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過程使得G蛋白（特別地，指其與GTP結(jié)合著的α亞基）變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，并參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決于α亞基的種類（Gαs,Gαi/o,Gαq/11,Gα12/13），其中兩個主要的通路分別涉及第二信使環(huán)腺苷酸（cAMP）和磷脂酰肌醇。參見AC系統(tǒng)（腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)）。
分類
G蛋白偶聯(lián)受體中的七個跨膜α螺旋
A類（或第一類，視紫紅質(zhì)樣受體）
B類（或第二類，分泌素受體家族）
C類（或第三類，代謝型谷氨酸受體）
D類（或第四類，真菌交配信息素受體）
E類（或第五類，環(huán)腺苷酸受體）
F類（或第六類，F(xiàn)rizzled/Smoothened家族）
結(jié)構(gòu)
G蛋白偶聯(lián)受體
與G蛋白偶聯(lián)受體相似，脂聯(lián)素受體（例如ADIPOR1和ADIPOR2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨于膜上（即N端在膜內(nèi)而C端在膜外），并且它們也不與G蛋白相互作用。
早期關(guān)于G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)的模型是基于他們與細菌視紫紅質(zhì)（Bacteriorhodopsin）之間微弱的相似（Analogy）關(guān)系的，其中后者的結(jié)構(gòu)已由電子衍射（蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫資料編號：PDB2BRD和PDB1AT9）和X射線晶體衍射（PDB1AP9）實驗所獲得。在2000年，第一個哺乳動物G蛋白偶聯(lián)受體——牛視紫紅質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)（PDB1F88）被解出。2007年，第一個人類G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)（PDB2R4R和PDB2R4S）被解出。隨后不久，同一個受體的更高分辨率的結(jié)構(gòu)（PDB2RH1）被發(fā)表出來。這個人G蛋白耦聯(lián)受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質(zhì)的高度相似，不過兩者在第二個膜外環(huán)的構(gòu)象上完全不同。由于第二膜外環(huán)組成了一個類似蓋子的結(jié)構(gòu)罩住了配體結(jié)合位點，這個構(gòu)象上的區(qū)別使得所有對從視紫紅質(zhì)建立G蛋白耦聯(lián)受體同源結(jié)構(gòu)模型的努力變得困難重重。
一些激活的即結(jié)合了配體的G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)也已經(jīng)被研究清楚。這些結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白耦聯(lián)受體的膜外部分與配體結(jié)合了之后會導(dǎo)致膜內(nèi)部分發(fā)生構(gòu)象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內(nèi)環(huán)會向外移動，而激活的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的復(fù)合體的結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白α亞基正是結(jié)合在了上述運動所產(chǎn)生的一個空穴處。
功能
G蛋白偶聯(lián)受體參與眾多生理過程。包括但不限于以下例子：
感光：視紫紅質(zhì)是一大類可以感光的G蛋白偶聯(lián)受體。它們可以將電磁輻射信號轉(zhuǎn)化成細胞內(nèi)的化學(xué)信號，引導(dǎo)這一過程的反應(yīng)稱為光致異構(gòu)化（Photoisomerization）。具體細節(jié)為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價連接所構(gòu)成的視紫紅質(zhì)在光源的刺激下，分子內(nèi)的視黃醛會發(fā)生異構(gòu)化，從“11-順式”變成“全反式”，這個變化進一步引起視蛋白的構(gòu)象變化從而激活與之偶聯(lián)的G蛋白，引發(fā)下游的信號傳遞過程。
行為和情緒的調(diào)節(jié)：哺乳動物的腦內(nèi)有很多掌控行為和情緒的神經(jīng)遞質(zhì)對應(yīng)的受體是G蛋白偶聯(lián)受體，包括血清素，多巴胺，γ-氨基丁酸和谷氨酸等。
免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：很多趨化因子通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，這些受體被統(tǒng)稱為趨化因子受體。其它屬于此類的G蛋白偶聯(lián)受體包括白介素受體（Interleukin receptor）和參與炎癥與過敏反應(yīng)的組胺受體（Histamine receptor）等。
自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：在脊椎動物中，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動都受到G蛋白偶聯(lián)受體信號通路的調(diào)節(jié)，它們控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。
細胞密度的調(diào)節(jié)：最近在盤基網(wǎng)柄菌中發(fā)現(xiàn)了一種含有脂質(zhì)激酶活性的G蛋白偶聯(lián)受體，可以調(diào)控該種黏菌對細胞密度的感應(yīng)。
維持穩(wěn)態(tài)：例如機體內(nèi)水平衡的調(diào)節(jié)。
激活
胞內(nèi)部分有G蛋白結(jié)合區(qū)。G蛋白α，β，γ三種亞單位組成的三聚體，靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合．當(dāng)受體激活時GDP－αβγ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞質(zhì)中GTP交換，GTP－α與βγ分離并激活效應(yīng)器蛋白，同時配體與受體分離。α亞單位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解為GDP，在與βγ亞單位形成G蛋白三聚體恢復(fù)原來的靜息狀態(tài)。
有三種主要的G蛋白介導(dǎo)的信號通路，由四種通過序列的同源性差異區(qū)別開來的G蛋白亞類(Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13)介導(dǎo)。G蛋白的每一亞類都由多種蛋白質(zhì)組成，每一種蛋白質(zhì)都是多種基因或剪接變異的產(chǎn)物，這些基因或剪接變異可能使它們在信號傳導(dǎo)特性方面存在細微到明顯的差異，但一般來說，它們可以分為這四類。由于各種可能的βγ亞基組合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特性彼此之間幾乎沒有根本的區(qū)別，所以這些類別是根據(jù)它們的α亞基的亞型來定義的。
雖然大多數(shù)GPCRs能夠激活不止一種Gα亞基，但它們也表現(xiàn)出對其中一種亞型的偏好。激活的亞型依賴于與GPCR結(jié)合的配體，這被稱為功能選擇性。然而，任何一個特定的激活信號的結(jié)合也可能啟動多個不同的G蛋白的激活，因為激活信號可能能夠激活GPCR的GEF結(jié)構(gòu)域的多個活性構(gòu)象。一個構(gòu)象會優(yōu)先激活Gα的一種異構(gòu)體，但如果優(yōu)先的異構(gòu)體難以激活也有可能激活另一種異構(gòu)體。此外，反饋途徑可能導(dǎo)致受體修飾（例如，磷酸化），從而改變G蛋白的偏好。不管這些細微差別，GPCR的首選偶聯(lián)伙伴通常是根據(jù)在大多數(shù)生理或?qū)嶒灄l件下內(nèi)源性配體激活程度最高的G蛋白來定義的。
1、Gαs和Gαi/o徑的作用對象是環(huán)腺苷酸（cAMP）的生成酶——腺苷酸環(huán)化酶（AC）。雖然在哺乳動物中有十個不同的AC基因產(chǎn)物，但每一個都在組織分布或功能上有細微的差別，它們都催化ATP向cAMP的轉(zhuǎn)換。Gαs類G蛋白直接激活這個過程。相反，與Gαi/o類G蛋白的相互作用抑制AC生成cAMP。因此，偶聯(lián)Gαs的GPCR會抵消偶聯(lián)Gαi/o的GPCR的作用，反之亦然。細胞質(zhì)內(nèi)cAMP的水平進而可以決定各種離子通道以及絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶A (PKA)家族成員的活性。因此，cAMP被認為是第二信使，而PKA是第二效應(yīng)因子。
2、Gαq/11通路的效應(yīng)因子是磷脂酶C-β (PLCβ)，它催化膜結(jié)合的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解為肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和二?；视?DAG)。IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜上的IP3受體，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca，而DAG沿質(zhì)膜擴散，可激活絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶C (PKC)結(jié)合在膜上的部分。由于PKC的許多異構(gòu)體也被細胞內(nèi)Ca的增加激活，這兩種途徑也可以相互作用，通過相同的二級效應(yīng)體PKC發(fā)出信號。升高的細胞內(nèi)Ca也可以結(jié)合和激活被稱為鈣調(diào)素的蛋白質(zhì)，鈣調(diào)素進而激活Rho GTP酶,。一旦與GTP結(jié)合，Rho可以繼續(xù)激活和調(diào)節(jié)細胞骨架上的各種蛋白，如Rho激酶(ROCK)。大多數(shù)匹配Gα12/13的GPCR通常也匹配Gαq/11。
諾貝爾獎
北京時間2012年10月10日下午5點45分，2012年諾貝爾化學(xué)獎揭曉，兩位美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白耦聯(lián)受體研究”獲獎。
Brian K. Kobilka美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授，分子和細胞生理學(xué)和醫(yī)學(xué)博士。他也是ConfometRx，一家專注于G-蛋白耦聯(lián)受體的生物技術(shù)公司的共同創(chuàng)辦人。2011年入選美國國家科學(xué)院院士。G蛋白耦聯(lián)受體最新研究成果：Kobilka教授領(lǐng)導(dǎo)組成的國際研究團隊一連公布了三篇論文，報道了G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)作用復(fù)合物的詳細晶體結(jié)構(gòu)，這一發(fā)現(xiàn)被稱為是一項真正具有突破意義的成果。G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)是與G蛋白有信號連接的一大類受體家族，是最著名的藥物靶標(biāo)分子，調(diào)控著細胞對激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應(yīng)答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前世界藥物市場上至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，據(jù)報道，目前上市的藥物中，前50種最暢銷的藥物20%就屬于G蛋白受體相關(guān)藥物，比如充血性心力衰竭藥物Coreg，高血壓藥物Cozaar，乳腺癌藥物Zoladex等等。
由于GPCR屬于膜蛋白——穿插細胞膜多達7次，而且構(gòu)象形態(tài)多，因此其結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析不容易開展，而這篇文章完成了GPCR跨膜信號作用復(fù)合物的X-射線晶體結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了許多人未能完成的任務(wù)，正如密蘇里州大學(xué)的Stephen Sprang所說的那樣：這是一篇真正具有突破意義的文章，多年以來，我們這行里的人都在夢想得到這個結(jié)構(gòu)圖，因為它最終會告訴我們GPCR受體是如何發(fā)揮作用的。在這篇文章中，研究人員利用X線晶體成像技術(shù)(X-ray crystallographic)對與G蛋白耦聯(lián)的β2腎上腺素能受體復(fù)合物進行了研究，據(jù)報道，G蛋白是一種由三個不同亞單位組成的蛋白，它很容易與GPCR蛋白分開，并且解離成三個獨立的亞單位，而且這個復(fù)合物的大小大約是β2腎上腺素能受體蛋白的2倍。如果要拿到β2腎上腺素能受體蛋白——G蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)首先就得開發(fā)出純化該復(fù)合物并且讓它穩(wěn)定存在的新技術(shù)，比如讓復(fù)合物與抗體結(jié)合，或者對數(shù)千種不同的結(jié)晶條件進行系列實驗等等。
另外一篇Nature文章則介紹了利用“肽酰胺氫-氘交換質(zhì)譜”對這一信號作用復(fù)合物的蛋白動態(tài)所做的探測研究，同期Nature雜志還發(fā)表了特寫文章“It's all about the structure”，稱要確定這些復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特別具有挑戰(zhàn)性。不過也有科學(xué)家表示，由于這項研究實驗采用的是經(jīng)過人工改造的，并且與抗體結(jié)合的GPCR蛋白復(fù)合體，這可能不能反應(yīng)天然蛋白的真實情況。對此，Kobilka等人則認為他們已經(jīng)做過蛋白功能實驗，實驗結(jié)果表明他們使用的蛋白與天然蛋白在功能上沒有差異。
領(lǐng)導(dǎo)這項研究的是著名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，斯坦福大學(xué)Brian K. Kobilka教授，他曾2007年與另外一位科學(xué)家Raymond C. Stevens，利用T4溶菌酶融合蛋白方法解析了第一個非視紫紅質(zhì)GPCR晶體結(jié)構(gòu)：人β2腎上腺素受體，這篇發(fā)表在Sciene上的文章被引上千次，后來他還獨立地通過抗體片段介導(dǎo)法解析了人β2腎上腺素受體的結(jié)構(gòu)。
研究成果
2022年4月消息，中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強研究組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)水雯箐研究組，在“孤兒受體”（被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，但又無法界定其作用和匹配物質(zhì)的受體）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究方面取得突破性進展。該研究團隊成功解析兩種黏附類GPCR分別與G蛋白結(jié)合的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，并開展了深入的功能相關(guān)性研究，首次闡明這類“孤兒受體”自發(fā)激活的分子機制，為研究該類受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理和未來的藥物設(shè)計提供了重要依據(jù)。相關(guān)研究論文于4月13日晚在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表。
參考資料
[1]
諾貝爾化學(xué)獎:G蛋白偶聯(lián)受體 · 生物通[引用日期2013-05-05]
[2]
為癌癥藥物研發(fā)帶來新契機，上?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)前所未有的“受體自發(fā)激活”模式 · 今日頭條[引用日期2022-04-14]
G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的文章
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小編整理：后涼，是十六國時期呂光建立的政權(quán)，該政權(quán)的存在時間是386年至403年。后涼政權(quán)的創(chuàng)建者呂光，是前秦名將。淝水之戰(zhàn)前秦慘敗后，原附屬于前秦的西部地區(qū)紛紛獨立，當(dāng)時稱為涼州的張氏也乘機自立，并上表東晉，后涼便是其中之一。淝水之戰(zhàn)后，前秦瓦解，呂光據(jù)有涼
尚可名片
這家伙太懶了，什么都沒寫！
作者
